点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·人物丨国羽奠基人王文教：踏浪而归，挥羽一生******
中新社北京1月7日电 题：国羽奠基人王文教：踏浪而归，挥羽一生
作者 门睿
“你爱事业远远超过爱惜自己，这和你的爱国心一起构成了你的人格……”在女儿写给王文教的信中，父亲远渡重洋归国，将中国羽毛球事业从几近空白带领至世界顶峰的经历是一幅七彩交织的人生图景，也是父亲从不后悔的人生抉择。
2022年12月25日，“人民楷模”国家荣誉称号获得者、中国羽毛球队原总教练王文教在北京逝世，享年89岁。
王文教是新中国羽毛球事业的拓荒者、奠基人。他的一生，是躬耕球场，让羽毛球在中国大地落地生根、开花结果的拼搏历程，也是新中国成立后，广大归侨献身共和国建设的缩影。
福建省华侨事务委员会副主任郭瑞人和印尼归国华侨羽毛球运动健将王文教(左)交谈。陈纯 摄踏浪而归的赤子初心
1933年11月，祖籍福建南安的王文教出生在印度尼西亚梭罗。1941年，8岁的王文教开始练习羽毛球，一下课堂，就进球场。到上世纪50年代初，他已成为印尼国手，是印尼家喻户晓的羽毛球明星。
1953年，中国计划在天津开办一场包括羽毛球项目在内的全国球类运动会，一支由印尼侨领方定埙组织带领的50人体育观摩团受邀，准备自印尼赴津参赛，王文教是其中一员。
山海路远，观摩团一行人没有赶上如期举行的运动会，只得在到达天津后，与运动会优胜者展开友谊赛。切磋中，王文教大比分赢过新科冠军，他却开心不起来。
彼时，羽毛球在印尼深受喜爱，竞技水平也水涨船高，而中国羽毛球事业尚未发展起来，有些羽毛球运动员还兼项网球。见此情形，20岁的王文教与搭档陈福寿萌生了为振兴新中国羽毛球事业贡献力量的想法。
“我当时感觉到难受，国家这么大，羽毛球水平却那么差，所以我不想回去(印尼)。”2020年，已是耄耋之年的王文教回忆起60多年前的场景，句句恳切。
第三届中国国际进口博览会上展出的羽毛球拍。张亨伟 摄但由于观摩团是持集体护照来华，王文教只得先随团返回印尼。一年后，1954年5月6日，王文教、陈福寿和黄世明三位华侨青年踏上离开雅加达的海轮，心怀热血驶向中国。
为了这一刻，王文教不仅放弃了已经拥有的优渥生活和荣誉地位，还毅然签下“永不再回印尼”的保证，与亲人分离。
“拓荒”新中国羽毛球事业
那时的中国，羽毛球普及程度不高，训练场地十分有限，王文教等人只能在天津基督教青年会的礼堂里训练。
王文教、陈福寿、黄世明和随后归来的施宁安，这支由四人组成的“准”国家队在这里一边组织训练，一边向大众推广普及羽毛球运动。
此时的王文教既是教练，又是队长。为了搭建中国羽毛球事业的发展框架，他与队友制定出包括身体训练、技术训练、战术训练等内容的完整训练计划。
每到周末，王文教带着队员在京津两地的工厂、学校等地进行表演赛，用精巧的球技告诉大家“什么叫做羽毛球”，逐渐培养起羽毛球运动的群众基础。
一场青少年儿童羽毛球比赛在浙江省东阳市举行。胡扬辉 摄“我们一年365天在国家队，只休息一天半。”拓荒之路总是筚路蓝缕，从住处到训练场地，王文教与队员们需先走到公共汽车站乘车，再换乘有轨电车。“一去一回是就是1毛4(1角4分人民币)一个人，我每天晚上负责给大家报销。”几十年后，王文教依然记得这些细节，是那段激情燃烧的岁月留在记忆里的闪亮火花。
1956年，国家计划在福建和上海成立羽毛球集训队，在国内几无敌手的四位队员分别去往两地带队训练，王文教由此回到家乡福建。
此后，中国多地相继建队。到1958年，中国羽毛球协会在武汉成立时，全国已有20多个省、市成立了羽毛球队。王文教和陈福寿制定的训练计划也集结成教材《怎样打羽毛球》，作为这一时期运动员训练的指导参考。
随着羽毛球运动在中国迅速普及，中国羽毛球队的身影也渐渐出现在一些世界级体育比赛中，《义勇军进行曲》开始在羽毛球场上空回荡。
2016里约奥运会羽毛球男单决赛中，中国选手谌龙2：0战胜马来西亚选手李宗伟，获得金牌。杜洋 摄“无冕之王”终得加冕
王文教提出回国想法时，曾一度遭到家人反对，一个重要原因是，当时的中国还不是国际羽毛球联合会(今“世界羽毛球联合会”)的成员，无法参加国际羽联举办的国际赛事。
1965年，王文教带队前往欧洲，参加对阵丹麦队、瑞典队的邀请赛。丹麦是羽毛球强国，面对在国际赛场上“名不见经传”的中国队，丹麦报纸登出大字标题：“中国人会打羽毛球吗？”
王文教和队员用实打实的成绩回答了这个问题。在与丹麦队、瑞典队进行的34场比赛中，中国队以34比0的绝对优势大获全胜，震惊国际羽坛。
2006汤姆斯杯决赛中，中国男子羽毛球队以3：0胜丹麦队，夺得汤姆斯杯。张宇 摄实质性转折发生在1982年的伦敦，第十二届汤姆斯杯羽毛球赛上。这是世界最高水平的男子羽毛球团体赛事，也是中国恢复国际羽联合法席位后第一次参加国际羽联的正式国际赛事。
时任中国羽毛球队总教练的王文教带领年轻选手们一路杀入决赛。决赛为期两天，9盘5胜。面对曾7次捧起汤杯的“常胜之师”印尼队，大赛经验不足的中国队在第一天的4场比赛中，1比3落后。
回到驻地，王文教亲自带领教练班子为每位运动员做工作，调整心态，安排战术，忙到凌晨。
第二天，面对实力强大、领先占优的对手，中国队放手一搏，连胜4盘，反败为胜。中国羽毛球队获得了第一个男子团体世界冠军，自此真正站上世界羽坛之巅，“无冕之王”终于戴上桂冠。
这也成为王文教最看重的一场胜利。在他家中的橱窗里，记录颁奖现场的照片与诸多奖杯珍藏在一起。照片中的王文教双手高举汤杯，笑容满面。
“当我高举奖杯的那一刻，心里就想，作为一个中国人，我们终于扬眉吐气了。”他说。
“2019全球华侨华人年度评选颁奖典礼”上，中国羽毛球队原总教练李永波为“人民楷模”国家荣誉称号获得者、新中国羽毛球事业的开拓者王文教(右)颁奖。韩海丹 摄精忠报国的无悔人生
苦练球技，为国征战，培养人才，薪火相传。王文教用一生践行了他“再苦再累，也要把中国羽毛球搞起来”的志愿，创造并见证了中国羽毛球事业的崛起与辉煌。
他的经历与精神也感染了后继者。20世纪60年代初，印尼归侨汤仙虎回到中国，在王文教麾下训练。
汤仙虎回忆，刚回到中国时，王文教自掏腰包支持他去各地交流技术。“没有他，我的羽毛球水平不会有太大的提高。我后来做教练，也是受到他的影响。”对这位曾创造“12年不败”纪录的传奇运动员来说，王文教是影响颇深的伯乐和领路人。
汤仙虎、侯家昌、韩健、杨阳、赵剑华、熊国宝、李永波、田秉毅……王文教培养出的羽坛名将可谓高手如云。
王文教执教国羽20余年，带领中国羽毛球队获得56个单项世界冠军和9个团体世界冠军。退休后，他又多次拒绝他国执教邀请，投入到中国羽毛球运动的普及推广中。
王文教获得2019全球华侨华人十大年度人物。贾天勇 摄在2019“全球华侨华人年度评选”颁奖典礼上，王文教获评年度人物，中国羽毛球队原总教练李永波为恩师颁奖。据李永波讲述，正是王文教的两次坚持力挺，让他得以在1984年继续国手生涯，征战世界赛场，又在退役后留任国家队教练，再创国羽辉煌。
感怀恩师，李永波说：“没有你就没有中国羽毛球运动，没有你就没有我。”
“精忠报国，无悔人生”是王文教的座右铭，也是他的人生写照。于己，他将羽毛球当作自己的第二生命，挥羽一生；于国，他说“我把一生献给祖国，我没有后悔”。(完)
人物简介：
王文教，中国羽毛球协会原主席、中国羽毛球队原总教练，新中国羽毛球事业奠基人。祖籍福建南安，1933年生于印度尼西亚梭罗，1954年归国投身中国羽毛球运动，1972年起任国家队教练、总教练兼领队。曾担任亚洲羽毛球联合会副主席，国际羽毛球联合会理事、执行委员，第五、六届全国政协委员。曾获“新中国体育开拓者”称号、世界羽联“终身成就奖”、2019全球华侨华人年度人物，2019年被授予“人民楷模”与“最美奋斗者”国家荣誉称号。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
彩虹多多地图 |
)