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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
对话｜安旭龙：爱读哲学书的“手游世界第一打野”******
——天赋觉醒，破境新王。
7月9日，2022英雄联盟手游全球冠军杯总决赛落幕。那一晚，状态更胜的NV战队问鼎首届全球冠军杯冠军，打野选手安旭龙(比赛ID：Long)荣膺总决赛最有价值选手(FMVP)。
彼时，他即将迎来自己的22岁生日。
捧起冠军奖杯时，Long被队友簇拥在了最中央。卸下压力的他，终露笑容。
两个多月后，NV战队捧起2022英雄联盟手游艾欧尼亚杯。队伍用一座新的奖杯为莫干山之行画上完美句点。而安旭龙再度荣膺FMVP。
“顺境中，你是我们最坚实的后盾。面临困境，你带我们突出重围，以一敌百，一击制胜。”NV战队为获胜功臣送上了这样的评价。在很多人看来，Long便是他们眼中的“手游世界第一打野”。
过往比赛中，“Unstoppable(不可阻挡的)”或许是形容Long用到最多的一个词，赛场上的他总能给予对手致命一击。而在生活中，他却是个佛系的人。对于未来，总喜欢说“走一步，看一步”。
其实一路走来，他对于电竞的热爱，从未改变。骨子里，Long向往王者，执着追求胜利。
图片来源：NOVA电竞俱乐部英雄联盟手游分部官博端游青训营的苦涩
从小学就开始玩游戏的Long，最初只把它当成一种娱乐。用他自己的话说，“最早的我，应该算是一个没有天赋的人吧。”
2019年冬天，彼时快20岁的Long参加了英雄联盟端游官方青训营。在众多选手中，他的年龄和操作水平并非条件最佳。
“有场选拔赛是给各大俱乐部经理看的。我在那场BO1出现了失误，让大家觉得我不太行。当时玩的蜘蛛女皇，在F6的位置闪现过墙去E对面的轮子妈，结果被她的护盾挡住了。”对于这次在外界看来颇为“离谱”的操作，Long记忆犹新。
图片来源：NOVA电竞俱乐部英雄联盟手游分部那次的操作最终未能成功，导致队伍团战失利。但在Long心里，操作前他便有着自己的想法。“当时我和认识的一个教练说了我的想法和比赛里的情况，他很喜欢我，也很理解我。”
可即使这样，在最终的选人环节，Long依旧遗憾落选。
进军手游
在Long看来，选择加入手游，也是抱着试试看的心态。加入NV战队后，没有任何手游基础的他水平却很快上升到了国际服前十名。但全新组建的队伍，对于Long的挑战同样很多。
他回忆道，“刚加入队伍时，我的脾气不太好，觉得队友哪里做的不好，就会爆发。比如他们不听我的话，或者训练赛不认真时，我就会说：既然你们不好好玩，那我也不好好玩了。”
去年8月的星火邀请赛上，NV战队错失冠军。在返程大巴车上，Long默默落泪。“那是我第一次体验到被淘汰、作为失败者离场的感觉。”好胜心很强的Long向来不喜欢失败的感觉。在他的理解中，即使自己不是职业选手，也会拼尽全力赢下游戏。
图片来源：NOVA电竞俱乐部英雄联盟手游分部官博手游冠军杯，夺冠
经过了一年多磨合，在英雄联盟手游全球冠军杯来到时，Long的最初想法是能打进八强。从入围赛，到八强赛，再到四强赛，队伍的状态有些起伏不定。
可当决赛真的到来，Long开始冷静地分析局势。那晚的首局比赛，NV战队完成逆风翻盘，先拔头筹。“第一局结束，我就感觉大概率能夺冠”。
“记得最后一波我们推高地之前，我还和队友说，大家都别急，慢慢推，平静一点。而推掉之后，我说，现在你们可以急了，可以膨胀了。”
就这样，Long拿到了手游职业生涯中第一个分量十足的冠军。
图片来源：安旭龙微博爱读哲学书
成功当选FMVP后，Long并没有显得十分激动。对于这种平静，他归功于自己阅读的哲学书籍。
在社交媒体为数不算多的动态中，除电竞外，很多都是Long晒出的读书照片。从解读“孔孟思想”的著作，到讲述古老智慧的《易经的奥秘》，他在其中收获良多。“里面有一些话，告诉你做人要谦虚一些，不要太高看自己。”
或许，这就是大家认为Long为人谦逊的原因。
图片来源：安旭龙微博9月17日晚，英雄联盟手游艾欧尼亚杯决赛资格争夺战结束，NV战队击败FPX战队，进入赛事5强。
赛后，Long平静地表示：以后要多学习，慢慢进步。即使已经拥有冠军头衔，他依旧认为自己不是最强的。
此前2022英雄联盟手游赛事星光派对中，Long一人斩获TOP10选手、最受欢迎选手等四个奖项。
总决赛中，他再度斩获FMVP头衔。“想不到来莫干山能拿到第五个奖。”发表获奖感言时，他这样说道，满是自豪。
“做职业选手，就是一定要赢。”这是Long一直所信奉的，因为他深知电竞选手为何而生。
图片来源：安旭龙微博以下为专访部分摘编：
中新电竞：夺得全球冠军杯冠军、拿到FMVP，这些是你在职业生涯最初设想到的吗？为什么夺冠后还表示要向其他打野多学习？
Long: 最初没预料到，当时只设想去进八强。作为打野，想集大成于一身，所有人都会有优点和缺点。以后还是要多学习，慢慢进步。之后打比赛会用正常的心态去进行。
中新电竞：你曾经回忆，在端游青训营中，你用蜘蛛闪E希维尔的操作失误，影响了俱乐部对你的看法。但从你的角度来看，那次尝试非常特别。现在你还会坚持尝试类似操作吗？
Long：我一直以来都是这样。“我宁愿犯错，也不想什么都不做”这句话自己很认同，我也的确是这种风格的选手。
图片来源：NOVA电竞俱乐部英雄联盟手游分部中新电竞：你说初到NV战队时，会因队友训练不认真发脾气，因失利而流泪，这是出于好胜心吗？现在你和队友的沟通方式是否有所改变？
Long：现在基本上都是和队友好好沟通，但比赛失利也会觉得失落。(情绪)是一种双刃剑，如果脾气太随和的话，队友有时会不认真打。我属于那种比较随缘的人，走一步看一步。
中新电竞：如果选择一个英雄联盟的英雄来代表自己，你会选谁？能否给观众推荐一个适合上分的英雄？
Long：选择“破败王”，它的魅力太强大了。操作上就有特殊魅力，可以玩遍所有英雄。向大家推荐“蔚”，比较简单，属于那种无脑大招。
图片来源：NOVA电竞俱乐部英雄联盟手游分部官博中新电竞：你的队友Y1ze作为Theshy的粉丝最终决定冠军皮肤选择锐雯，你是否也有比较喜欢的选手？为什么会喜欢他？
Long：最初是喜欢Mlxg，后来是Tarzan和Canyon。我只喜欢强者，谁拿冠军我就喜欢谁。风格也受到了他们的影响。
中新电竞：之前的活动中，你跟周杰伦一队打比赛，你觉得他的操作如何？
Long：和他打比赛的时候不敢指挥，杰伦玩得开心就好。
中新电竞：一路走来，你觉得自己最大的收获又是什么？
Long：最大的收获是拿到了最高荣誉，成为了有称号的打野。未来想鞭策自己，往最强进发。
作者：刘星晨
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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